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多位哈佛教授力荐的“长生不老药”NMN能吃吗?

挟“哈佛长生不老药”的名头C位出道,受多位哈佛教授包括诺贝尔奖获得者加持,据说能让人的身体机能从八十岁重回二十岁,这些都是对β-烟酰胺单核苷酸(NMN)这种膳食补充剂的描述

在形容词整体贬值的语境下,“延年益寿”已经是各类膳食补充剂的标配,但“长生不老”还是显得有点位高权重。NMN的支持者相信它能调节体内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平,但在竞技场内厮杀的不止NMN,光是针对NAD+途径的就还有一堆兄弟姐妹。

NMN是实至名归还是德不配位?这要从NAD+说起。

图丨pixabay

NAD+帮助抗氧化,辅助与长寿有关的蛋白

NAD+又名“辅酶I”,早在1906年,两名生物化学家发现该物质能促进酵母提取物中的酒精发酵,是一种全新的辅助物质,因此赢得了1929年的诺贝尔化学奖。

到1936年,奥托·沃伯格(Otto Warburg,发现了肿瘤快速且浪费地利用能量的“沃伯格效应”并以他的名字命名)发现了NAD+在能量代谢过程中的功能:NAD+和它的还原形式NADH能通过在氧化和还原形式之间的转换,将电子从一个反应带到另一个反应,促进反应完成。

需要利用NAD+ / NADH的生化反应包括酒精代谢、糖酵解、糖异生、脂肪酸代谢和三羧酸循环等等。三羧酸循环就是那个长得像麦田怪圈一样,拥有让人一背完就忘记的魔力的代谢通路,它是联系糖、脂肪和蛋白质代谢的枢纽。同时,NAD+/NADH对维持细胞内的还原性环境,抵抗氧化损伤有重要意义。

让人一背完就忘记的三羧酸循环丨wikipedia

除了在氧化还原方面的作用,NAD+还是一些蛋白所需的辅酶,这些蛋白包括与DNA修复有关的PARP家族蛋白,与钙平衡相关的CD38和CD157蛋白,以及跟长寿有关的Sirtuin家族蛋白等。

Sirtuin蛋白成抗衰老研究热点,也捎上了NAD+

值得说一下的是Sirtuin家族蛋白,它是一类去乙酰化酶,在人类中发现了7种,分别名为SIRT 1~7。这些蛋白在调节昼夜节律和生物钟、维持骨骼肌健康、改善肝肾功能和代谢等方面展示出潜力。

目前关于SIRT1的研究最多,人们认为SIRT1失调与和衰老相关的心血管疾病、神经退行性疾病和癌症有关。有研究认为,调控Sirtuin家族蛋白可能延长生物的寿命,机制可能与卡路里限制有关。

卡路里限制,也即降低摄入的食物热量,在一些模式生物(比如酵母、果蝇、线虫等)中显示出延长寿命的效果,虽然具体机理并未十分明确,甚至存有争议,但这并不妨碍人们开始关注轻断食的概念。

图丨piqsels

在人类中的研究尚不太多,2018年一篇发表在《细胞》子刊上的论文显示,几十名健康成年人进行长达两年的15%卡路里限制后,身体基础代谢水平减慢,系统性氧化压力降低,身体中与衰老相关的生物标志物也有改善。对于每日热量摄入建议为两千千卡上下的人来说,15%的卡路里差不多是一份中杯星冰乐的量——是要生命的长度还是厚度,这是个抉择。

这些有限的证据让Sirtuin成为抗衰老研究的宠儿,而多个Sirtuin蛋白进行代谢活动时都要消耗NAD+,因此NAD+也乘着该领域进展的东风,在21世纪老树逢春爆出一蓬蓬论文来。

NAD+随年岁增长而减少,缺了就补

人们发现,随着年岁增长,生物体内的NAD+含量会降低,对于中年鼠或中年人来说,体内的NAD+都只有他们年轻时的一半,这可能导致依赖NAD+的Sirtuin和PARP蛋白活力降低。

而实验显示,给年老小鼠施用NAD+前体(可以在体内代谢为NAD+的物质)能提高小鼠的健康和精力,改善胰岛素敏感性和线粒体活力,降低干细胞衰老等等。这么好用,秦始皇听了都要补充NAD+!

事实上,近些年对于NAD+的研究热情,很大部分正是集中在如何安全有效地在人体内提升NAD+水平,以及将动物实验中的积极结果在人体试验中重现。

那么怎么提升NAD+?简单点就是直接吃,粗暴点就是往血管里打。问题是,直接吃进去的NAD+扛不过胃酸的煎熬,难以通过口服吸收;而另有数据显示,通过静脉注射进去的NAD+在血浆中的浓度会和在尿液中的浓度同期升高,最后可能就是涓流入海白忙一场。

某处提供的NAD+注射。至少有65个顾客以五星好评的心情排出了价值八百美元的尿液丨theivdoc

直接补NAD+效果不好,改为提供原料

明修栈道不行,那就暗度陈仓。如果直接给细胞塞NAD+塞不进去,那么换成给细胞提供NAD+的建造材料,或许能提高NAD+产量?

这些建筑材料就是能在体内代谢成NAD+的前体,包括前面提到的β-烟酰胺单核苷酸(NMN)、色氨酸(Trp)、烟酸(NA)、烟酰胺核糖(NR)和烟酰胺(NAM)这一堆兄弟姐妹,它们通过三条不同的途径生成NAD+,即从头合成途径、Preiss-Handler 途径以及拯救途径。

从头合成途径利用从食物中摄取的色氨酸经过多个步骤合成NAD+,Preiss-Handler途径利用的是从食物来的烟酸。而拯救途径指的是NAD+被Sirtuin、PARP和CD38等蛋白利用后,身体被掏空变成了烟酰胺,后者经由某种酶催化变成NMN,然后再被酶重新催化成为NAD+。

其中,拯救途径所需的步骤比另外两种途径都少。有研究显示,拯救途径受损的小鼠肌肉中的NAD+要比对照组少85%,暗示拯救途径可能是体内合成NAD+的重中之重

NAD+的主要合成途径丨参考文献[5]

在补充前体时还要考虑一个问题:前面提到的几种途径,每个步骤都需要特定的酶。各个器官能接触到的前体和对NAD+的需求不同,所以它们正常表达的代谢NAD+的酶也不同。

比如说,虽然大部分酶都在肝脏和肾脏中表达,但拯救途径中催化NR/NMN的NRK2就几乎只在骨骼肌中高度表达,而在肝、肾、小肠等器官中低到检测不出。如果大量摄入某种前体,需要NAD+的器官却没有表达合适的酶来处理这些前体,那么输入再多膳食补充剂也难以精确在目标处提高NAD+的产出。

NAD+原料很多种,补哪个好?

综合来讲,好的前体要能提高目的器官内NAD+的量,转化利用率高,副作用毒性低,最好还不是特别贵。检验药物的金标准是临床试验——哦,市面上的NAD+补充剂大多是作为膳食补充剂,不属于药物,也就不需要提交临床数据给食品药监局批准。

而且直到2018年6月,“衰老”才被世界卫生组织认为是种可以加以干预和治疗的状态,在此之前较难直接和笼统地作为临床试验的适应症——那就看看旁敲侧击的试验吧:

烟酸(NA)不一定有效,也不一定安全

2020年6月,《细胞》子刊报道了采用NA作为NAD+前体来治疗线粒体肌病的临床研究,这是第一篇采用NA作为NAD+前体的临床研究报道。

线粒体肌病是由线粒体缺陷导致的多器官疾病,患者常有系统性的NAD+缺乏。该研究试图研究补充NA对患者骨骼肌细胞产生的影响。受试患者每日服用NA,剂量从250毫克到最高1000毫克,持续最长10个月(对照组是4个月)。结果显示,服用NA的患者血液中NAD+均有提升,有的提高到8倍!而且患者服用NA后骨骼肌内的NAD+达到了健康对照组的水平。

这是很积极的消息,但大剂量摄入NA(超过30毫克)可能出现副作用,超量(1000毫克)摄入更可能引发低血压、恶心、腹痛、视力受损、眼睛积液、高血糖等不良反应。普通人很容易从食物中补充NA,额